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Gli mwbasteroidi neuroattivi (o mwbqneurosteroidi) sono mwbgsteroidi che alterano rapidamente l'eccitabilità mwbwneuronale mediante l'interazione con i mwcacanali ionici associati ai mwcqneurotrasmettitoricite-ref-pmid1347506-1-0[1]cite-ref-pmid7729823-2-0[2]. Inoltre, questi steroidi possono anche esercitare effetti sull'mwegespressione genica attraverso i recettori degli ormoni steroidei. I neurosteroidi hanno un ampio campo di applicazioni cliniche potenziali, dalla mwfasedazione al trattamento dell'mwfqepilessiacite-ref-3[3] e del mwggtrauma cranicocite-ref-pmid17531324-4-0[4]cite-ref-pmid15694225-5-0[5]. Il mwiwGanaxolone, un analogo di sintesi del neurosteroide endogeno mwjaallopregnanolone, è in fase di verifica sperimentale per il trattamento dell'epilessiacite-ref-pmid20970964-6-0[6].

• Biosintesi

• Meccanismo d'azione

• Applicazioni terapeutiche

• Ruolo nell'azione antidepressiva

• Effetti delle benzodiazepine sui neurosteroidi

• Antagonisti

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Altri progetti

Parecchi di questi steroidi si accumulano nell'mwlaencefalo dopo la sintesi locale o a seguito del metabolismo degli steroidi adrenali o gonadali, in particolare del mwlqtestosterone. I neurosteroidi sono sintetizzati nel mwlgsistema nervoso centrale e nel mwlwperiferico, specialmente nelle mwmacellule gliali che producono mwmqmielina, dal mwmgcolesterolo o da precursori steroidei importati da fonti periferichecite-ref-pmid16984997-7-0[7]cite-ref-pmid11750861-8-0[8]. Tra questi vi sono i 3β-idrossi-Δ5-derivati, come il mwowpregnenolone (PREG) e il mwpadeidroepiandrosterone (DHEA), i loro solfati ed i metaboliti ridotti, quali il tetraidro-derivato del progesterone 3α-idrossi-5α-pregnan-20-one (3α,5α-THPROG).

Questi composti possono agire come modulatori allosterici dei recettori dei neurotrasmettitori, quali il mwpwrecettore GABAAcite-ref-pmid2422758-9-0[9]cite-ref-pmid17531325-10-0[10]cite-ref-pmid17108970-11-0[11]cite-ref-pmid2160838-12-0[12], il mwuqrecettore NMDAcite-ref-pmid1654510-13-0[13] e i recettori sigmacite-ref-pmid9062676-14-0[14]. Anche il mwwwprogesterone (PROG) è un neurosteroide che attiva i recettori del progesterone espressi nelle cellule gliali periferiche e centralicite-ref-pmid9238846-15-0[15]cite-ref-pmid8398145-16-0[16]cite-ref-pmid10418983-17-0[17]cite-ref-pmid15959466-18-0[18]. Si è ipotizzato che gli steroidi 3α-idrossi-derivati del pregnano con anello A ridotto mwbqallopregnanolone e mwbgtetraidrodeossicorticosterone aumentino le correnti di cloruri mediate dal mwbwGABA, mentre il mwcapregnenolone solfato e il mwcqdeidroepiandrosterone (DHEA) solfato mostrano proprietà funzionali antagoniste ai recettori GABAmwcgA.

Parecchi neurosteroidi di sintesi sono stati utilizzati come mwdqsedativi per ottenere l'mwdganestesia generale per l'effettuazione di interventi chirurgici. I più noti fra questi sono l'mwdwalfaxolone, l'alfadolone, l'mweqidrossidione e il mwegminaxolone. Il primo di questi ad essere introdotto fu l'idrossidione, che è il 21-idrossi-derivato esterificato del 5β-pregnandione. L'idrossidione si rivelò un utile farmaco anestetico con un buon profilo di sicurezza, ma era doloroso e irritante quando era iniettato, probabilmente a causa della scarsa solubilità in acqua. Si giunse così allo sviluppo di nuovi steroidi neuroattivi. Il farmaco di questa famiglia, che in seguito fu commercializzato, era una miscela di alfaxolone e alfadolone, nota come Althesin. Questo farmaco fu vietato per l'impiego sull'uomo a causa di reazioni tossiche rare ma serie, restando però tuttora in uso nella mwfamedicina veterinaria. Il successivo anestetico neurosteroideo introdotto nella medicina dell'uomo fu il nuovo farmaco minaxolone, che è circa tre volte più potente dell'althesin, garantendo comunque un profilo positivo di sicurezza, senza i problemi di tossicità dimostrati dall'althesin. Comunque, anche questo farmaco è stato recentemente ritirato dal commercio, non per problemi legati all'utilizzo nella pratica clinica, bensì perché studi su animali hanno suggerito una potenziale mwfqcarcinogenicità e, dal momento che principi attivi alternativi erano già disponibili, si ritenne che il possibile rischio non controbilanciava il beneficio di mantenerlo sul mercato.

mwfw

Il neurosteroide mwgwganaxolone, un analogo del metabolita del progesterone allopregnanolone, è stato estensivamente indagato in modelli animali ed al momento è sottoposto a verifiche cliniche per il trattamento dell'mwhaepilessiacite-ref-19[19]. I neurosteroidi, incluso il ganaxolone, hanno un ampio spettro di attività nei modelli animalicite-ref-20[20]. Possono anche presentare dei vantaggi rispetto ad altri modulatori del recettore GABAmwjqA, in particolare le benzodiazepine, per il fatto che non sembra che problemi di tolleranza appaiano al prolungarsi dell'utilizzocite-ref-21[21]cite-ref-22[22]. Nelle sperimentazioni cliniche, il ganaxolone è risultato efficace nel trattamento di crisi parziali negli adulti e ben tolleratocite-ref-pmid20970964-6-1[6].

Si è riscontrato che certi farmaci mwnaantidepressivi come la mwnqfluoxetina e la mwngfluvoxamina, che generalmente si ritiene agiscano in maniera primaria come mwnwinibitori selettivi della riassunzione di serotonina (SSRI), aumentano i livelli di alcuni neurosteroidicite-ref-pmid9501247-23-0[23]cite-ref-pmid16432684-24-0[24]. Sulla base di questi studi, è stato proposto che i livelli aumentati di neurosteroidi indotti da fluoxetina o fluvoxamina possono contribuire in maniera significativa alla loro azione o addirittura possono essere il meccanismo d'azione predominante di questi farmaci antidepressivi.

Le mwqgbenzodiazepine possono influenzare il metabolismo degli steroidi neuroattivi mediante le loro azioni sulle proteine traslocatrici (TSPO; "recettore periferico delle benzodiazepine")cite-ref-pmid22014182-25-0[25]. Le azioni mwsafarmacologiche delle benzodiazepine nei confronti del recettore GABAmwsqA sono simili a quelle dei neurosteroidi. Fattori che influenzano la capacità delle singole benzodiazepine di alterare i livelli di neurosteroidi possono dipendere dall'eventuale interazione della singola benzodiazepine con le TSPO. Alcune benzodiazepine possono anche inibire gli enzimi neurosteroidogenici, riducendo la sintesi dei neurosteroidicite-ref-26[26].

• mwuq17-fenilandrostenolo - blocca gli effetti degli steroidi neuroattivi senza riduzione della risposta alle benzodiazepine o ai barbiturati

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• mwams3-osso-5alfa-steroide 4-deidrogenasi

• mwam0Recettore GABA A

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